光动力疗法是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新型的微创性技术，是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。反应过程中，首先令组织特异性吸附光敏药物，然后用一定波长的光照射使组织吸收的光敏剂受到激发并产生能量传递，生成的活性氧(reactive oxygen species, ROS，包括单线态氧、超氧阴离子、过氧化物等)和相邻生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性，进而导致细胞受损乃至死亡。在光动力治疗中，除了光能转化过程中产生的ROS能直接杀死病变细胞外，这一过程还会引发毛细血管内皮损伤和血管栓塞造成的局部微循环障碍，进一步导致病变组织的缺血性坏死。换言之，氧气、光和光敏剂即是光动力疗法中的广义“药物”[1-6]。
与常规疗法相比，光动力疗法具有如下优点：1) 高度的时空精确性：由于激发光对组织不会产生损伤，且光敏剂具有暗毒性低而光毒性高的特点，故而光动力效应只发生在吸附了光敏剂且同时进行光照的组织处，而对周围的正常组织不会产生不良影响。2) 良好的适应性：在光动力治疗过程中，有效成分是具有强氧化性的ROS，针对不同细胞类型的癌组织均有很强的杀伤效果；此外，在治疗过程中不会产生抗药性，可以始终保持疗效。3) 创伤面积小：该疗法属于微创治疗，只在病灶部位起作用，通常不伤及正常组织[7-9]。随着光敏药物、光激活装置和导光系统的快速发展，该方法在恶性肿瘤治疗方面应用范围不断扩大，已逐步成为治疗多种肿瘤的重要手段之一。深入发展有关光动力疗法的理论和实验研究可以为肿瘤患者提供更大的生存几率。
光动力疗法已经成功地应用于临床上多种恶性肿瘤包括腔道、腔体、体表的肿瘤及某些异常增生导致的疾病的治疗中，并取得了很好的疗效[10]。然而，该方法的局限性却在很大程度上限制了其临床应用范围，尤其是生物组织对可见光的吸收和散射造成的衰减，令其在组织中的穿透深度非常小。主要表现为血红蛋白、黑色素等有色蛋白对可见光有较强的吸收，所以580 nm以下的激发光不能很好适用于光动力治疗领域。此外，由于激发光照射的局域性，使得光动力疗法仅限于皮肤癌、咽喉癌等浅表及内窥镜可及区域的小体积实体肿瘤的治疗，而对组织深处的实体肿瘤和肿瘤转移部分的治疗效果较差[11-15]。然而，由于光对人体组织的有效穿透深度与光波长成正比，即随着激发光波长的增大，其在生物组织中的穿透深度也在逐渐增加，在630~800 nm范围内的激发光可穿透3~8 mm的生物组织[7]，我们把600~950 nm这一波长范围称为肿瘤的“光疗窗口”。因此，如何使用长波长激发光来实现实体肿瘤的光动力治疗是目前的研究热点，大体上可分为如下两个方面：1) 开发在“光疗窗口”波段范围有强吸收的光敏剂；2) 使用先进的激光技术或功能化的载体，将长波长入射光转换为与光敏剂激发波长匹配的短波长发射光。
2 光敏剂的开发光敏剂是光动力治疗的核心要素，自从卟吩姆钠的光动力疗效被确定后，各国相关研究者所面临的一个共同的研究热点问题就是如何得到更高效的光敏剂。理想的光敏剂应具备以下特点：较低的暗毒性和较高的光毒性；激发波长在“光疗窗口”波段范围内；三线态量子产率高且时间比较长，能够与周围的基态物质作用产生大量的ROS；产生ROS的照射强度低，照射时间短；针对病灶组织具有主动靶向性；在正常组织中代谢速度较快[6, 16-18]。目前的研究也是围绕着上述特点进行的。
2.1 第一代光敏剂HpD、卟吩姆钠、二血卟啉醚和PhotofrinⅡ等被称为第一代光敏剂，该类光敏剂暗毒性低、水溶性较好，在临床应用中起到了一定的恶性肿瘤治疗效果[2]。然而，这一类光敏剂在“光疗窗口”波段范围内的吸收弱，这就意味着治疗过程中需要使用大剂量的光敏剂和较强的激发光，为治疗过程带来较大的痛苦，并对正常生物组织造成一定伤害；此外，其在生物体内的滞留时间长，治疗后患者的避光保护时间需要4~6周；同时，较差的肿瘤靶向性和低生物利用率等缺陷均限制了其在临床中的大范围使用[19-21]。
2.2 第二代光敏剂为了克服第一代光敏剂的缺陷，研究人员在此基础上又发展出了第二代光敏剂。该类光敏剂多为卟啉衍生物，包括内源性卟啉、卟吩、二氢卟吩、金属酞菁化合物、稠环醌类化合物等。第二代光敏剂的最大吸收波长通常在630 nm以上的红光及近红外光区域，并且拥有较高的消光系数，这一特性使得激发光可以穿透更深的生物组织，大大增加了治疗范围，令光动力疗法用于组织深处实体肿瘤的治疗成为可能。第二代光敏剂通常具有更高的单线态氧量子产率、更高的肿瘤主动靶向性，以及更强的肿瘤杀伤效果。此外，由于其在肿瘤组织中的富集速度快，用药当天就可以进行治疗，方便了门诊病人的使用，使该疗法更易被患者接受。同时，较快的代谢速度使得其在生物体内的残留时间相应变短，故而治疗后患者的避光保护时间亦大大缩短[22, 23]。虽然第二代光敏剂在水溶性方面做出了一定的改善，如5-氨基酮戊酸(ALA)、单天冬氨酸酰胺基二氢卟吩(MACE)、四磺酸酞菁铝(AlPcS4) 等在水体系中均具有很大的溶解度，但是其针对肿瘤组织的选择性通常较差。而憎水性光敏剂虽然针对肿瘤组织具有更高的靶向性，在肿瘤组织和周边正常组织中的浓度比能达到7:1至8:1，但是这类药物在水溶液中会发生严重的聚集，造成单线态氧的猝灭；并且憎水性光敏剂在生理条件溶液及生物体液中的溶解性很差，这就限制了其临床应用[24, 25]。因此，光敏剂的亲水性与亲脂性之间需要较好的平衡，故而研究者们开发出了第三代光敏剂。
2.3 第三代光敏剂第三代光敏剂通常具有较低的暗毒性和较高的光毒性，在体内的输送效率高、生物相容性好，生理条件下分散性好，尤其是具有很好的肿瘤被动和主动靶向性等优点。通过使用生物分子(包括多肽、抗体、蛋白等)对光敏剂进行改性，或利用不同分子间作用力如共价作用、氢键、范德华力等将光敏剂与目标分子共组装，可以得到水溶性好且能够在肿瘤部位高效富集的功能化光敏剂，在体内(尤其是血液中)可以顺利运输至目标组织，并在治疗后快速代谢出体外[26-31]。在上述改性或共组装过程中，由于使用的光敏剂本身的最大吸收波长在“光疗窗口”范围，后期的组装过程对其吸收波长影响并不明显，故而起治疗作用的激发光仍然在红光或近红外光区域。此外，选用的外源分子通常具有良好的生物兼容性和生物可降解性，避免了有害物质的引入，使得改性后的光敏剂可保持较低的暗毒性。同时，此类药物到达目标组织后，要能够快速的进入细胞，并释放出光敏剂单体，以保证药物恢复到组装前的自由状态，即具有较高的ROS生成能力[32]。国内外科研人员在这方面做了大量的研究工作，其中Staneloudi等[29]发现，不仅是完整的抗体能够赋予光敏剂靶向性，与抗体的某些片段相连接就可以得到具有很好靶向性的光敏药物。如将光敏剂异硫氰基卟啉与去掉Fc部分的单链结肠癌单克隆抗体Fv(scFv)片段共组装后，所得产物除了保持高效的肿瘤靶向性外，还具有更快的肿瘤内部富集速度和代谢速度，这主要是由于去掉抗体的Fc部分后，scFv片段的体积变小。Huang及其合作者[33]设计了一种具有靶向性且对近红外光激发非常敏感的光敏剂。如图 1所示，他们首先合成了在近红外区有强吸收的咔唑基BODIPY(Car-BDP)，随后将其包封在具有肿瘤靶向性的两亲聚合物PLA-PEG-FA中，得到粒径为23.8±3.2 nm的最终产物Car-BDP-TNM纳米粒子。该体系生物兼容性好，具有针对肿瘤细胞的主动靶向性，并且使用12 mW·cm-2的低功率密度近红外光照射即可产生单线态氧(量子产率ΦΔ=67 %)，杀灭肿瘤细胞。动物活体实验表明，Car-BDP-TNM纳米粒子进入血液循环后，可在肿瘤部位高效富集，并能维持较长的时间，48 h后肿瘤处的光敏剂浓度仍然很大。而不含有FA的Car-BDP-NNM纳米粒子不具有针对肿瘤细胞的靶向性，且在体内代谢速度相对较快。光照后肿瘤体积缩小明显，治疗深度高达8 mm以上。
|
图 1 (a) Car-BDP-TNM的组装及Car-BDP、PLA-PEG和PLA-PEG-FA的分子结构；(b) Car-BDP-TNM在不同组织深度时光照下的细胞毒性；(c)注射50 μg·mL-1 150 μL Car-BDP-TNM和Car-BDP-NNM不同时间后，药物在小鼠体内的分布情况；(d) Car-BDP-TNM及Car-BDP-NNM在肿瘤组织中的浓度随时间变化趋势[33] Fig.1 (a) Car-BDP-TNM construction and molecular structures of Car-BDP, PLA-PEG, and PLA-PEG-FA; (b) Car-BDP-TNM mediated NIR deep tumor conditions in an in vitro MTT assay under different thickness tissue; (c) time-dependent in vivo NIR fluorescence images of mice after intravenous injection of 50 μg·mL-1 150 μL Car-BDP-TNM as positive group, and Car-BDP-NNM as negative group; (d) normalized fluorescence intensity of Car-BDP-TNM and Car-BDP-NNM in 4T1 tumors at different time[33] |
随着新型光敏剂的进一步开发，光动力疗法的应用范围必将拓展到更为广阔的领域。
3 长波长激发光的转化由于使用长波长光激发的光敏剂种类有限，同时一些激发波长在紫外-可见光区的光敏剂具有非常理想的性质，如极低的暗毒性、较高的单线态氧量子产率、良好的生物稳定性等，如果能够使用恰当的手段，将长波长入射光转换为与光敏剂的激发波长相匹配的发射光用来激活光敏剂，这样就可以将原来仅局限于治疗浅表疾病光敏剂的应用范围扩大到组织深处的病变部分，使得在针对不同性质的病灶时，可选择光敏剂的范围一定程度地扩大，能够使用更为合理的药物来治疗疾病。目前主要有两种方法能够将长波长激发光转换为短波长发射光：1) 使用双光子激光直接激发；2) 运用具有上转换能力的载体。
3.1 双光子激发光的应用Webb及其合作者[34]于1990年在“Science”上发表文章，介绍了使用双光子激光在波长较长的近红外区激发光敏药物治疗肿瘤，以获得光源对组织更深的穿透深度及独特的空间效应，开创了双光子光动力治疗的先河。使用具有双光子吸收的药物或载体，并利用双光子激发光来激活药物进行光动力治疗是近年来的又一研究热点。如图 2所示，在单光子光动力治疗过程中，光敏剂需要吸收一个能量与跃迁能级相匹配的光子跃迁到激发态，激发态的光敏剂又和周围的生物大分子或氧气发生能量传递，产生ROS(分别与Ⅰ型和Ⅱ型机制对应)来达到治疗目的。而在双光子光动力治疗过程中，光敏剂需要“同时”吸收两个低能量的光子来跃迁到激发态(这两个光子的能量之和与跃迁能级相匹配)，随后的过程与单光子光动力治疗相同[35-41]。
|
图 2 单光子或双光子激发产生Ⅰ型及Ⅱ型光动力机制原理图[41] Fig.2 Schematic illustration of one or two-photon excitation induced PDT through type Ⅰ and type Ⅱ mechanisms[41] |
双光子激发最主要的特点是其非线性的光子吸收，令光动力效应仅发生在激发光的焦点处，这一特性将光动力疗法的空间选择性精确到了“三维空间”，可进一步降低治疗过程对周围非目标组织的损伤。Anderson及其合作者[42]首次将改性后的卟啉二聚体应用于动物活体双光子光动力治疗实验中，研究表明，使用双光子激发光可以精确地将作用范围限定在处于激发光焦点位置的单一血管组织。在进行双光子光动力治疗时，需要光敏剂具有较大的双光子吸收截面，而目前的光敏剂多为单光子光敏剂，其双光子吸收截面通常很小，要激发出有效浓度的ROS就需要使用大功率的激发光以及长时间的照射，这样的照射会造成生物组织的无差别光损伤，故而需要开发出具有较大双光子吸收截面的新型光敏剂[43]。早期的研究通常是借助共价作用将双光子染料与光敏剂相接合，染料分子吸收的光能通过荧光共振能量转移(FRET)过程传递到光敏剂上来激活光敏剂。例如以卟啉为光敏剂核，通过共价作用将染料接枝到光敏剂表面，同时连接靶向分子，可以得到具有靶向性的双光子光敏药物[44, 45]。此外，还可以通过制备聚合物多层膜，将染料与光敏剂组装到不同位置来达到通过FRET激活光敏剂的目的。最近，Yang等[46]报道了利用层层组装法制备的具有良好生物兼容性的FRET微胶囊。将双光子染料异硫氰酸荧光素(FITC)接枝的聚烯丙基胺(FITC-PAH)与光敏剂孟加拉红(Rose Bengal, RB)接枝的聚烯丙基胺(RB-PAH)和聚苯乙烯磺酸钠(PSS)层层交替组装到模板粒子表面形成多层膜微胶囊，并且通过改变组装顺序还能够控制FRET效率。该微胶囊能够进入肿瘤细胞内部，在920 nm的双光子激光照射下可以产生单线态氧，故而在组织深处的肿瘤治疗中具有一定的应用前景(图 3)。
|
图 3 (a)微胶囊的组装及FRET过程；(b)光照过程中单线态氧的生成情况；(c) 920 nm双光子激光照射前后细胞的激光共聚焦图[46] Fig.3 (a) Assembly of microcapsules and their FRET process; (b) formation of 1O2 under irradiation; (c) CLSM images of cancer cells before or after a 920 nm two-photon laser irradiation[46] |
但是双光子染料通常具有很高的暗毒性，不利于其在生物体内的应用。如果将具有较大双光子吸收截面及较大发射量子产率的纳米粒子与光敏剂相组合，产物亦可被双光子激光激发，产生光动力效应。这里，纳米粒子的功效与双光子染料类似，在受到双光子激光照射后，通过FRET过程将能量传递给光敏剂，以激活药物[39, 47]。此外，载药体系还引入了纳米粒子的特点：1) 能够控制疏水药物的聚集性质，使其保持单体状态，有利于ROS的生成；2) 纳米结构对实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR)可使药物在目标组织中存在更长的时间；3) 通过表面改性可以增加体系针对肿瘤细胞的靶向性；4) 能够和化疗或光热疗法等手段相结合，通过协同效应提高肿瘤细胞的杀伤率[5]。
量子点是一类比较常用的双光子纳米材料，具有发射量子产率高、激发光谱宽而发射光谱窄、双光子吸收截面大等特点，可以作为能量传递介质用于双光子光动力治疗中[48]。并且其激发和发射波长可以通过改变尺寸、组成以及表面修饰来任意调节，故而可以根据所连接光敏剂的性质以及治疗范围来选择合适的量子点[49]。将光敏剂通过不同的作用方式连接到量子点表面，使用双光子激光照射后，能量可经由FRET过程传递到光敏剂上，产生ROS，从而杀灭肿瘤。CdTe、CdSe、ZnS等均已成功用于负载光敏剂进行双光子光动力治疗[50-52]。其中CdSe/CdS/ZnS核-壳结构与磺化酞菁铝(AlPcS)通过静电作用相连接后，其在水溶液中的FRET效率高达90%，并且可在800 nm的飞秒脉冲激光照射下产生单线态氧，表现出明显的细胞毒性[52]。尽管量子点改性的光敏剂已经在动物活体实验中取得了一定成果，但是由于含有Cd2+等非生物所需离子，其较强的细胞毒性仍不能忽视，因此需要寻找具有良好生物兼容性的纳米结构。碳纳米材料具有优秀的化学惰性、针对光漂白的高抵抗性、较大的双光子吸收截面、良好的生物兼容性以及表面容易改性等特点，是一类更为理想的光敏剂改性材料。目前，碳量子点、碳纳米管等碳纳米结构均在双光子光动力治疗中有着广泛应用[53-55]。其中单壁碳纳米管还具有光热性质，结合光敏剂后可用于肿瘤的光动力及光热联合治疗中，大大增强了对肿瘤细胞的杀伤效果[56]。金纳米结构是另一类可用于双光子光动力治疗的材料。其尺寸及形貌容易调控，并且随着结构不同，双光子吸收截面也有很大区别，如在820 nm激发光照射下，纳米粒子的吸收截面约为83 GM，纳米立方块约为500 GM，纳米三角形约为1.5×103 GM，纳米棒约为4.2×104 GM，纳米星约为4.0×106 GM[57]。同时，金纳米结构本身就具有双光子光动力性质，在近红外光照射下能够产生单线态氧。负载光敏剂后，其较大的双光子吸收截面以及本身的光动力性质进一步相辅相成，大幅度提高单线态氧的产量，可产生很强的细胞光毒性[58, 59]。
然而在FRET过程中，光能的损失是造成ROS产量偏低的一个重要因素。如果使用双光子光敏剂，即具有较大双光子吸收截面的光敏剂，令其“直接”被双光子激光激发，可以避免能量的损失，增加ROS的产量。早期有学者合成了具有较大π-π共轭结构的光敏剂，这类光敏剂的双光子吸收截面大，易于在双光子激光照射下生成ROS，但是较差的水溶性使得其在生理条件下易发生聚集，不利于在生物体中的应用[60, 61]。随后的研究发现，聚噻吩是一类双光子截面非常大的聚合物，并且具有很强的光捕获能力和易进行表面修饰等特点，是较为理想的双光子光敏剂[62]。Wang课题组[63]合成了粒径为(12±2) nm并兼具靶向性的聚噻吩衍生物纳米粒子，在水溶液中具有良好的稳定性及分散性。其在810 nm处的双光子吸收截面为1.3×104 GM，单线态氧量子产率约为0.61，可表现出较强的细胞光毒性。尤为突出的一点是该纳米粒子在双光子激光的照射下，治疗深度可达到2.1 cm，在双光子光动力治疗领域具有较为广阔的应用前景。Qin等[64]设计了一种基于金纳米棒的光动力-光热协同治疗体系(AuNR@MSN-HB@LF)。如图 4所示，首先制备尺寸可控的金纳米棒(AuNR)，在其表面原位聚合了一层多孔纳米二氧化硅(MSN)壳层，用来负载双光子光敏剂竹红菌素(HB)，并在最外层包覆叶酸改性的脂质体(LF)以赋予其针对肿瘤细胞的主动靶向性。该载药体系易于被肿瘤细胞内吞，借助光敏剂的光动力性质与金纳米棒的光热性质，在808 nm飞秒激光的照射下，表现出很好的细胞杀伤效果。动物活体实验表明，该体系可以在肿瘤组织处高效富集，光动力和光热效应显著，在治疗22天后未见复发，实现了肿瘤的光动力与光热协同治疗。
|
图 4 (a) AuNR@MSN-HB@LF的组装过程；(b) AuNR@MSN-HB@LF在肿瘤细胞中的双光子光动力-光热联合治疗示意图；(c) AuNR@MSN-HB@LF的透射电镜图；(d)体系的细胞毒性试验；(e)荷瘤小鼠治疗后不同时间的照片[64] Fig.4 (a) The assembly of AuNR@MSN-HB@LF; (b) combined treatment of two-photon photothermal/photodynamic therapy for inhibiting tumor cell growth; (c) TEM image of AuNR@MSN-HB@LF; (d) cell viability of the bioconjugate; (e) representative photographs of the tumor bearing mice at different times after treatment[64] |
近年来，一种反斯托克斯材料——上转换纳米粒子引起了广泛关注。这种纳米粒子能够相继吸收两个或多个低能量光子，发射出一个高能量光子，其表现是将连续的近红外激发光转换为紫外-可见发射光。这类材料多由过渡金属离子、锕系或镧系金属离子(如Yb3+、Er3+、Tm3+等)掺杂于陶瓷材料的晶格中构成的[65]。其中三价的镧系金属离子具有多个亚稳能态，转换效率较高，是目前应用最为广泛的一类掺杂离子。
3.2.1 上转换过程简介上转换过程大体上可以分为3种：激发态能量吸收(excited state absorption, ESA)，能量传递上转换(energy transfer upconversion, ETU)，以及光子雪崩(photon avalanche, PA)。不同于双光子荧光过程中需要“同时”吸收两个低能量光子到达激发态，在上转换过程中，多个光子的吸收是相继进行的，不需要借助大功率的飞秒脉冲激光，仅使用普通的连续激光就可以激发材料，产生高能量的发射光，并且荧光时间能达到微秒级别[66]。现以NaYF4:Yb3+, Er3+为例对上转换发光过程进行阐述(图 5)。由于Yb3+只具有一个激发态4f态，从2F7/2到2F5/2的能量跃迁使其在980 nm处具有很大的吸收截面。Yb3+吸收一个980 nm的光子后跃迁到2F5/2能级，可将能量传递给紧邻的Er3+的4I11/2能级。这两个能级非常接近，因此传输效率较高。随后，在Yb3+与Er3+之间继续发生能量传递，进一步将Er3+向高能级激发(4F7/2)。激发态的Er3+通过弛豫过程分别到达能量相对较低的2H11/2、4S3/2或4F9/2能级，并进一步跃迁回基态，发射出波长为525、550及660 nm的发射光[67]。由于在上转换过程中使用的是连续的近红外激发光，故而能够在最大程度上降低生物样本的自荧光背景、光漂白与光损伤，并且对生物组织的穿透深度非常可观。自从1966年被发现以来，该类材料已被广泛应用于生物成像、早期诊断、肿瘤治疗等多个领域，我们将着重介绍其在光动力治疗领域中的应用。
|
图 5 NaYF4:Yb3+, Er3+的上转换能量传递机理示意图[67] Fig.5 Schematic diagram of upconversion processes in NaYF4:Yb3+, Er3+[67] |
由于上转换材料是以近红外光为激发光，发射出紫外-可见光，并且激发波长和发射波长可调，所以在光动力过程中引入上转换纳米粒子，可以拓宽光敏剂的选择范围，将一些激发波长短但安全系数高、光敏性能优越的光敏剂应用于组织深处肿瘤的治疗中，扩大了光动力疗法的治疗领域[68]。与其他纳米粒子一样，UCNPs也具有EPR效应，更容易在肿瘤细胞内聚集，并在一定程度上延长代谢时间。此外，也可以在UCNPs表面接枝靶向分子，赋予粒子针对肿瘤组织的主动靶向性。目前，国内外已经有很多优秀的工作都是使用UCNPs作为载体，将FDA批准的短波长激发药物用于组织深处肿瘤的治疗中，下面将作较为详实的介绍。
通过选择不同的掺杂离子，UCNPs的发射光谱在紫外-可见光区域内的调节范围非常广泛，这就有助于负载并激活不同吸收波长的光敏剂。目前在临床上使用广泛的光敏剂通常有两个吸收峰，如二氢卟吩e6在402 nm和654 nm处有较强的吸收；卟啉类化合物在410~425 nm及620~640 nm范围内有较强的吸收，而Yb3+-Er3+掺杂的UCNPs的两个发射峰(410 nm和660 nm)恰好落在这一区间，可用来负载这几种光敏剂，相当于同时使用两个光源照射，故而比使用单一的红光激发效率高[69-72]。Yb3+-Er3+掺杂的UCNPs在540 nm处还有一个绿色的发射峰，而光敏剂RB的最大吸收波长在549 nm处，部花青540(merocyanine 540, MC 540) 的最大吸收波长在556 nm处，与该发射峰位置高度重合，因此也可以用来激活这两种药物[73, 74]。载药时，要求载体对药物的装载量大、药物与粒子间的距离足够短以便发生有效的能量传递，同时产生的ROS能够从载药体系中扩散出来，因此需要对载体进行改性。由于UCNPs通常具有疏水表面，改性还能增加粒子的亲水性、生物兼容性以及生物功能性，更加利于其在生物体系中的应用。改性材料多种多样，可按照需求选择多孔二氧化硅、聚电解质、蛋白、抗体等。改性后的纳米粒子在水溶液中具有很好的稳定性，能够在多种缓冲溶液中存在足够长的时间而不发生聚集或变性，且负载药物的能力也有明显增强[75-79]。其中多孔二氧化硅纳米薄层不仅可以负载大量的光敏剂，还能使药物在生理条件下保持稳定，抑制其在生物组织内的降解，同时其孔隙特性使得生成的ROS容易扩散出来。此外，壳层表面还能进一步组装靶向分子，使其针对肿瘤的选择性增强，故而能够在很大程度上提高药物的生物利用率，增强光动力治疗效果。Zhang及其合作者[80]用MSN对NaYF4:Yb3+, Er3+纳米粒子进行改性后，以其作为载体负载光敏药物MC 540，并在表面组装了anti-MUC1/episialin抗体以增加其主动靶向性。由于该纳米粒子在974 nm的近红外光照射下会发出波长为537 nm及635 nm的两组可见光，其发射波长与所负载光敏剂的最大吸收波长相吻合，故而可以激活药物产生单线态氧，表现出良好的肿瘤杀伤效果。使用聚电解质等作为改性材料，则可以引入不同的响应性质。Punjabi等[72]合成了在红光区域发射强度增强的UCNPs，通过调控Yb和Er的比例，在Yb含量98%时可以得到发射最强的UCNPs，表面包覆CaF2壳层后，体系的红光发射进一步增强，上转换量子产率高达3.2%。使用pH敏感聚合物聚丙烯酸(PAA)对该纳米粒子进行改性，并用来负载光敏剂ALA，体系表现出良好的稳定性及生物兼容性，且能够在肿瘤细胞微酸性的环境下释放出药物。此外，由于使用980 nm的近红外光作为激发光，其治疗深度可达1.2 cm。
由于UCNPs具有多波长发射的特点，如果负载单一光敏剂则只能利用部分通过FRET转移的能量，能量利用率低，因此可以考虑同时负载两种光敏剂以提高能量利用率及光动力治疗效果。如图 6所示，Idris等[81]设计了FA-PEG改性的MSN包覆的NaYF4:Yb(18%), Er(2%)上转换纳米粒子，其在540 nm和660 nm处有很强的发射峰，同时负载MC 540和酞菁锌(ZnPc)后，使用980 nm的红外光就可以激活这两种药物。与只使用一种光敏药物相比，同时使用两种光敏药物具有更好的肿瘤细胞杀伤效果。活体实验也表明，该载药体系针对肿瘤细胞具有很好的靶向性，光照后肿瘤体积缩小明显。
|
图 6 (a)包覆MSN的NaYF4:Yb(18%), Er(2%)纳米粒子同时负载ZnPc和MC 540两种光敏剂及光动力过程；(b) 980 nm近红外光照射下UCNPs的荧光发射光谱，MC540以及ZnPc的吸收光谱；(c)体系的体外光动力疗效；(d)荷瘤小鼠通过光动力治疗后，其肿瘤组织的体积随时间变化图[81] Fig.6 (a) Schematic of mesoporous-silica-coated NaYF4:Yb(18%), Er(2%) nanoparticles coloaded with ZnPc and MC540 photosensitizers for PDT; (b) the luminescence emission spectrum of the UCNPs under 980 nm NIR laser excitation and the absorption spectra of ZnPc and MC540 photosensitizers; (c) in vitro efficacy of PDT treatment; (d) change in tumor size as a function of time after PDT treatment in tumor-bearing mice[81] |
本综述介绍了近年来长波长激发光，尤其是近红外激发光在肿瘤光动力治疗领域的应用，通过光敏剂的改性、双光子激光的应用以及上转换纳米粒子的引入，可将光动力治疗的使用范围从浅表区域扩大到组织深处的实体肿瘤中，同时将已经成熟用于浅表组织疾病治疗的光敏剂应用到身体内部疾病的治疗中。然而，如何进一步提高药物针对病变组织的选择性、延长药物进入生物体内的循环代谢时间还有待于深入研究。由于生物体是一个复杂的有机整体，各个器官所表达的抗体各有不同，这就使得在体外实验中取得很好靶向性的药物或纳米药物载体在生物体中并不总是在肿瘤部位富集，而是富集在所有针对该抗体高表达的组织中。如叶酸受体在多数肿瘤细胞中高表达，但是其在包括肝脏、脾脏、肾脏等很多正常的器官中也是高表达，因此以叶酸为靶向物质的药物同样会富集到这些组织中。如何令药物或载体仅富集在肿瘤组织区域是一大难点。此外，当药物或载体进入生物体中后，面对免疫系统与生物吸附共同作用时，会表现出运送效率低、血液中循环时间短、生物相容性差等缺点，会很快被肝脏或肾脏代谢掉。如何避免机体的免疫清除和生物粘附以延长其在体内的循环时间，尤其是在肿瘤部分的存留时间，是另一亟待解决的难点问题。
将光动力疗法与其他治疗手段(如化疗、热疗和放疗等)联合使用是另一个研究重点，因为这一过程中产生的协同效应可以在很大程度上提高肿瘤对治疗的敏感程度，取得单一药物和疗法难以企及的疗效，可概括为1+1＞2的效果。尤其是对化疗药物有抵抗的肿瘤，在使用光动力联合化学疗法时，光动力过程会引发肿瘤细胞膜局部的通透性变强，促进药物进入到肿瘤细胞内部，在很大程度上减少药物的使用剂量，减轻治疗过程中所伴随的全身性毒副作用，改善患者的生存质量[82]。
致谢 感谢国家自然科学基金(21320102004，21303219)的支持！| [1] | Lin C W. Photodynamic therapy of malignant tumors-recent developments[J]. Cancer Cells, 1991, 3(11): 437–444. |
| [2] | Dougherty T J, Gomer C J, Henderson B W, Jori G, Kessel D, Korbelik M, Moan J, Peng Q. Photodynamic therapy[J]. Journal of the National Cancer Institute, 1998, 90(12): 889–905. DOI:10.1093/jnci/90.12.889 |
| [3] | Vrouenraets M B, Visser G W, Snow G B. Basic principles, applications in oncology and improved selectivity of photodynamic therapy[J]. Anticancer Research, 2003, 23(1B): 505–522. |
| [4] | WangK, He Q, Yan X, Cui Y, Qi W, Duan L, Li J. Encapsulated photosensitive drugs by biodegradable microcapsules to incapacitate cancer cells[J]. Journal of Materials Chemistry, 2007, 17(38): 4018–4021. DOI:10.1039/b708477c |
| [5] | Yang X, Fei J, Li Q, Li J. Covalently assembled dipeptide nanospheres as intrinsic photosensitizers for efficient photodynamic therapy in vitro[J]. Chemistry-A European Journal, 2016, 22(19): 6477–6481. DOI:10.1002/chem.201600536 |
| [6] | Lucky S S, Soo K C, Zhang Y. Nanoparticles in photodynamic therapy[J]. Chemical Reviews, 2015, 115(4): 1990–2042. DOI:10.1021/cr5004198 |
| [7] | EthirajanM, Chen Y, Joshi P, Pandey R K. The role of porphyrin chemistry in tumor imaging and photodynamic therapy[J]. Chemical Society Reviews, 2011, 40(1): 340–362. DOI:10.1039/B915149B |
| [8] |
丁新民, 于常青, 马金石, 王开, 王颖, 任杰, 刘凡光, 刘爱琴, 刘慧龙, 李家泽, 杨在富, 邱海霞, 路亚彬, 陈红霞, 顾瑛, 黄乃艳, 蔡宏.
光动力疗法[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2012: 240-243.
Ding X M, Yu C Q, Ma J S, Wang K, Wang Y, Ren J, Liu F G, Liu A Q, Liu H L, Li J Z, Yang Z F, Qiu H X, Lu Y B, Chen H X, Gu Y, Huang N Y, Cai H. Photodynamic Therapy[M]. Beijing: People's Medical Publishing House, 2012: 240-243. |
| [9] | Lin L, Xiong L, Wen Y, Lei S, Deng X, Liu Z, Chen W, Miao X. Active targeting of nano-photosensitizer delivery systems for photodynamic therapy of cancer stem cells[J]. Journal of Biomedical Nanotechnology, 2015, 11(4): 531–554. DOI:10.1166/jbn.2015.2090 |
| [10] | Pandey R K, Goswami L N, Chen Y, Gryshuk A, Missert J R, Oseroff A, Dougherty T J. Nature: a rich source for developing multifunctional agents. Tumor-imaging and photodynamic therapy[J]. Lasers in Surgery and Medicine, 2006, 38(5): 445–467. DOI:10.1002/(ISSN)1096-9101 |
| [11] | Lu K, He C, Guo N, Chan C, Ni K, Weichselbaum R R, Lin W. Chlorin-based nanoscale metal-organic framework systemically rejects colorectal cancers via synergistic photodynamic therapy and checkpoint blockade immunotherapy[J]. Journal of the American Chemical Society, 2016, 138(38): 12502–12510. DOI:10.1021/jacs.6b06663 |
| [12] | Bonnet S. Shifting the light activation of metallodrugs to the red and near-infrared region in anticancer phototherapy[J]. Comments on Inorganic Chemistry, 2015, 35(4): 179–213. DOI:10.1080/02603594.2014.979286 |
| [13] | Synatschke C V, Nomoto T, Cabral H, Foörtsch M, Toh K, Matsumoto Y, Miyazaki K, Hanisch A, Schacher F H, Kishimura A. Multicompartment micelles with adjustable poly (ethylene glycol) shell for efficient in vivo photodynamic therapy[J]. ACS Nano, 2014, 8(2): 1161–1172. DOI:10.1021/nn4028294 |
| [14] | Zhou Y, Chan C F, Kwong D W J, Law G L, Cob S, Wong W K, Wong K L. Alpha(v)beta(3)-isoform specific erbium complexes highly specific for bladder cancer imaging and photodynamic therapy[J]. Chemical Communications, 2017, 53(3): 55–560. |
| [15] | Qiu H, Mao Y, Gu Y, Zhu J, Wang Y, Zeng J, Huang N, Liu Q, Yang Y. The potential of photodynamic therapy to treat esophageal candidiasis coexisting with esophageal cancer[J]. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 2014, 130: 305–309. DOI:10.1016/j.jphotobiol.2013.11.028 |
| [16] | Xia L, Kong X, Liu X, Tu L, Zhang Y, Chang Y, Liu K, Shen D, Zhao H, Zhang H. An upconversion nanoparticle-Zinc phthalocyanine based nanophotosensitizer for photodynamic therapy[J]. Biomaterials, 2014, 35(13): 4146–4156. DOI:10.1016/j.biomaterials.2014.01.068 |
| [17] | Kolemen S, Işlk M, Kim G M, Kim D, Geng H, Buyuktemiz M, Karatas T, Zhang X, Dede Y, Yoon J, Akkaya E U. Intracellular modulation of excited-state dynamics in a chromophore dyad: differential enhancement of photocytotoxicity targeting cancer cells[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2015, 54(18): 5340–5344. DOI:10.1002/anie.201411962 |
| [18] | Huang L, Li Z, Zhao Y, Zhang Y, Wu S, Zhao J, Han G. Ultralow-power near infrared lamp light operable targeted organic nanoparticle photodynamic therapy[J]. Journal of the American Chemical Society, 2016, 138(44): 14586–14591. DOI:10.1021/jacs.6b05390 |
| [19] | Allison R R, Downie G H, Cuenca R, Hu X H, Childs C J, Sibata C H. Clinical PD/PDT in north america: an historical review[J]. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, 2004, 1(4): 263–277. DOI:10.1016/S1572-1000(04)00084-5 |
| [20] | Selvasekar C R, Birbeck N, McMillan T. Photodynamic therapy and the alimentary tract[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2001, 15(7): 899–915. |
| [21] | Schroder T, Chen I W, Sperling M, Bell R H, Brackett K, Joffe S N. Hematoporphyrin derivative uptake and photodynamic therapy in pancreaticcarcinoma[J]. Journal of Surgical Oncology, 1988, 38(1): 4–9. DOI:10.1002/(ISSN)1096-9098 |
| [22] | Peng Q, Moan J, Nesland J M. Correlation of subcellular and intratumoral photosensitizer localization with ultrastructural features after photodynamic therapy[J]. Ultrastructural Pathology, 1996, 20(2): 109–129. DOI:10.3109/01913129609016306 |
| [23] | Ormond A B, Freeman H S. Dye sensitizers for photodynamic therapy[J]. Materials, 2013, 6(3): 817–840. DOI:10.3390/ma6030817 |
| [24] | Rück A, Steiner R. Basic reaction mechanisms of hydrophilic and lipophilic photosensitisers in photodynamic tumourtreatment[J]. Minimally Invasive Therapy & Allied Technologies, 1998, 7(6): 503–509. |
| [25] | Lim C K, Heo J, Shin S, Jeong K, Seo Y H, Jang W D, Park C R, Park S Y, Kim S, Kwon I C. Nanophotosensiti-zers toward advanced photodynamic therapy of cancer[J]. Cancer Letters, 2013, 334(2): 176–187. DOI:10.1016/j.canlet.2012.09.012 |
| [26] | Zhao J, Fei J, Gao L, Cui W, Yang Y, Wang A, Li J. Bioluminescent microcapsules: applications in activating a photosensitizer[J]. Chemistry-A European Journal, 2013, 19(14): 4548–4555. DOI:10.1002/chem.201203922 |
| [27] | Hudson R, Carcenac M, Smith K, Madden L, Clarke O J, Pelegrin A, Greenman J, Boyle R W. The development and characterisation of porphyrin isothiocyanate-monoclonal antibody conjugates for photoimmunotherapy[J]. British Journal of Cancer, 2005, 92(8): 1442–1449. DOI:10.1038/sj.bjc.6602517 |
| [28] | Konan Y N, Gurny R, Alléman E. State of the art in the delivery of photosensitisers for photodynamic therapy[J]. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 2002, 66(2): 89–106. DOI:10.1016/S1011-1344(01)00267-6 |
| [29] | Staneloudi C, Smith K A, Hudson R, Malatesti N, Savoie H, Boyle R W, Greenman J. Development and characte-rization of novel photosensitiser: scFv conjugates for use in photodynamic therapy of cancer[J]. Immunology, 2007, 120(4): 512–517. DOI:10.1111/j.1365-2567.2006.02522.x |
| [30] | Malatesti N, Smith K, Savoie H, Greenman J, Boyle R W. Synthesis and in vitro investigation of cationic 5, 15-diphenyl porphyrin-monoclonal antibody conjugates as targeted photodynamic sensitisers[J]. International Journal of Oncology, 2006, 28(6): 1561–1569. |
| [31] | Li S Y, Cheng H, Qiu W X, Liu L H, Chen S, Hu Y, Xie B R, Li B, Zhang X Z. Protease-activable cell-penetrating peptide-protoporphyrin conjugate for targeted photodyna-mic therapy in vivo[J]. ACS Applied Materials & Interfaces, 2015, 7(51): 28319–28329. |
| [32] | Abbas M, Zou Q, Li S, Yan X. Self-assembled peptide-and protein-based nanomaterials for antitumor photodynamic and photothermal therapy[J]. Advanced Materials, 2017, 29(12). DOI:10.1002/adma.201605021 |
| [33] | Huang L, Li Z, Zhao Y, Zhang Y, Wu S, Zhao J, Han G. Ultralow-power near infrared lamp light operable targeted organic nanoparticle photodynamic therapy[J]. Journal of the American Chemical Society, 2016, 138(44): 14586–14591. DOI:10.1021/jacs.6b05390 |
| [34] | Denk W, Strickler J H, Webb W W. Two-photon laser scanning fluorescence microscopy[J]. Science, 1990, 248(4951): 73–76. DOI:10.1126/science.2321027 |
| [35] | Secret E, Maynadier M, Gallud A, Chaix A, Bouffard E, Gary-Bobo M, Marcotte N, Mongin O, Cheikh K E, Hugues V, Auffan M, Frochot C, Morère A, Maillard P, Blanchard-Desce M, Sailor M J, Garcia M, Durand J O, Cunin F. Two-photon excitation of porphyrin-functiona-lized porous silicon nanoparticles for photodynamic therapy[J]. Advanced Materials, 2014, 26(45): 7643–7648. DOI:10.1002/adma.v26.45 |
| [36] | Gao L, Fei J, Zhao J, Li Hg, Cui Y, Li J. Hypocrellin-loaded gold nanocages with high two-photon efficiency for photothermal/photodynamic cancer therapy in vitro[J]. ACS Nano, 2012, 6(9): 8030–8040. DOI:10.1021/nn302634m |
| [37] | Sun J, Mei H, Wang S, Gao F. Two-photon semiconduc-ting polymer dots with dual-emission for ratiometric fluorescent sensing and bioimaging of tyrosinase activity[J]. Analytical Chemistry, 2016, 88(14): 7372–7377. DOI:10.1021/acs.analchem.6b01929 |
| [38] | Shen X, Li S, Li L, Yao S, Xu Q. Highly efficient, conjugated-polymer-based nano-photosensitizers for selectively targeted two-photon photodynamic therapy and imaging of cancer cells[J]. Chemistry-A European Journal, 2015, 21(5): 2214–2221. DOI:10.1002/chem.v21.5 |
| [39] | Zou Q, Zhao H, Zhao Y, Fang Y, Chen D, Ren J, Wang X, Wang Y, Gu Y, Wu F. Effective two-photon excited photodynamic therapy of xenograft tumors sensitized by water-soluble bis(arylidene)cycloalkanone photosensitizers[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(20): 7949–7958. DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b00731 |
| [40] | Du C, Zhao J, Fei J, Gao L, Cui W, Yang Y, Li J. Alginate-based microcapsules with a molecule recognition linker and photosensitizer for the combined cancer treatment[J]. Chemistry-An Asian Journal, 2013, 8(4): 736–742. DOI:10.1002/asia.v8.4 |
| [41] | Shen Y, Shuhendler A J, Ye D, Xu J, Chen H. Two-photon excitation nanoparticles for photodynamic therapy[J]. Chemical Society Reviews, 2016, 45(24): 6725–6741. DOI:10.1039/C6CS00442C |
| [42] | Collins H A, Khurana M, Moriyama E H, Mariampillai A, Dahlstedt E, Balaz M, Kuimova M K, Drobizhev M, Yang V X D, Phillips D, Rebane A, Wilson B C, Anderson H L. Blood-vessel closure using photosensitizers engineered for two-photon excitation[J]. Nature Photonics, 2008, 2(7): 420–424. DOI:10.1038/nphoton.2008.100 |
| [43] | Velusamy M, Shen J, Lin J, Lin Y, Hsieh C, Lai C, Lai C, Ho M, Chen Y, Chou P, Hsiao J. A new series of quadrupolar type two-photon absorption chromophores bearing 11, 12-dibutoxydibenzo[J]. Advanced Functional Materials, 2009, 19(15): 2388–2397. DOI:10.1002/adfm.v19:15 |
| [44] | Oar M A, Dichtel W R, Serin J M, Fréchet J M J, Rogers J E, Slagle J E, Fleitz PA, Tan L S, Ohulchanskyy T Y, Prasad P N. Light-harvesting chromophores with metalated porphyrin cores for tuned photosensitization of singlet oxygen via two-photon excited FRET[J]. Chemistry of Materials, 2006, 18(16): 3682–3692. DOI:10.1021/cm0606070 |
| [45] | Starkey J R, RebaneA K, Drobizhev M A, Meng F, Gong A, Elliott A, McInnerney K, Spangler C W. New two-photon activated photodynamic therapy sensitizers induce xenograft tumor regressions after near-IR laser treatment through the body of the host mouse[J]. Clinical Cancer Research, 2008, 14(20): 6564–6573. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-07-4162 |
| [46] | Yang Y, Liu H, Han M, Sun B, Li J. Multilayer microcapsules for FRET analysis and two-photon-activated photodynamic therapy[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2016, 55(43): 13538–13543. DOI:10.1002/anie.201605905 |
| [47] | Zhang T, Lan R, Law C F, Wong W K, Wong K L. In vivo selective cancer-tracking gadolinium eradicator as new-generation photodynamic therapy agent[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,, 2014, 111(51): E5492–E5497. DOI:10.1073/pnas.1414499111 |
| [48] | Wegner K D, Hildebrandt N. Quantum dots: bright and versatile in vitro and in vivo fluorescence imaging biosensors[J]. Chemical Society Reviews, 2015, 44(14): 4792–4834. DOI:10.1039/C4CS00532E |
| [49] | Silvi S, Credi A. Luminescent sensors based on quantum dot-molecule conjugates[J]. Chemical Society Reviews, 2015, 44(13): 4275–4289. DOI:10.1039/C4CS00400K |
| [50] | Fowley C, Nomikou N, McHale A P, McCarron P A, McCaughan B, Callan J F. Water soluble quantum dots as hydrophilic carriers and two-photon excited energy donors in photodynamic therapy[J]. Journal of Materials Chemistry, 2012, 22(13): 6456–6462. DOI:10.1039/c2jm00096b |
| [51] | Skripka A, Valanciunaite J, Dauderis G, Poderys V, Kubiliute R, Rotomskis R. Two-photon excited quantum dots as energy donors for photosensitizer chlorin e6[J]. Journal of Biomedical Optics, 2013, 18(7): 078002. DOI:10.1117/1.JBO.18.7.078002 |
| [52] | Chou K L, Won N, Kwag J, Kim S, Chen J Y. Femto-second laser beam with a low power density achieved a two-photon photodynamic cancer therapy with quantum dots[J]. Journal of Materials Chemistry B, 2013, 1(36): 4584–4592. DOI:10.1039/c3tb20928h |
| [53] | Chen Y, Tan C, Zhang H, Wang L. Two-dimensional graphene analogues for biomedical applications[J]. Chemical Society Reviews, 2015, 44(9): 2681–2701. DOI:10.1039/C4CS00300D |
| [54] | Fowley C, Nomikou N, McHale A P, McCaughan B, Ca-llan J F. Extending the tissue penetration capability of conventional photosensitisers: a carbon quantum dot-protoporphyrin IX conjugate for use in two-photon excited photodynamic therapy[J]. Chemical Communications, 2013, 49(79): 8934–8936. DOI:10.1039/c3cc45181j |
| [55] | Wang J, Zhang Z, Zha S, Zhu Y, Wu P, Ehrenberg B, Chen J Y. Carbon nanodots featuring efficient FRET for two-photon photodynamic cancer therapy with a low fs laser power density[J]. Biomaterials, 2014, 35(34): 9372–9381. DOI:10.1016/j.biomaterials.2014.07.063 |
| [56] | Zhang P, Huang H, Huang J, Chen H, Wang J, Qiu K, Zhao D, Ji L, Chao H. Noncovalent ruthenium(ii) complexes-single-walled carbon nanotube composites for bimodal photothermal and photodynamic therapy with near-infrared irradiation[J]. ACS Applied Materials & Interfaces, 2015, 7(41): 23278–23290. |
| [57] | Gao N, Chen Y, Li L, Guan Z, Zhao T, Zhou N, Yuan P, Yao S Q, Xu Q H. Shape-dependent two-photon photoluminescence of single gold nanoparticles[J]. The Journal of Physical Chemistry C, 2014, 118(25): 13904–13911. DOI:10.1021/jp502038v |
| [58] | Vankayala R, Sagadevan A, Vijayaraghavan P, Kuo C L, Hwang K C. Metal nanoparticles sensitize the formation of singlet oxygen[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2011, 50(45): 10640–10644. DOI:10.1002/anie.201105236 |
| [59] | Zhao T, Yu K, Li L, Zhang T, Guan Z, Gao N, Yuan P, Li S, Yao S Q, Xu QH, Xu G Q. Gold nanorodenhanced two-photon excitation fluorescence of photosensitizers for two-photon imaging and photodynamic therapy[J]. ACS Applied Materials & Interfaces, 2014, 6(4): 2700–2708. |
| [60] | Mongin O, Sankar M, Charlot M, Mir Y, Blanchard-Desce M. Strong enhancement of two-photon absorption properties in synergic 'semi-disconnected' multiporphyrin assemblies designed for combined imaging and photodynamic therapy[J]. Tetrahedron Letters, 2013, 54(48): 6474–6478. DOI:10.1016/j.tetlet.2013.09.076 |
| [61] | Ahn T K, Kim K S, Kim D Y, Noh S B, Aratani N, Ikeda C, Osuka A, Kim D. Relationship between two-photon absorption and the π-conjugation pathway in porphyrin arrays through dihedral angle control[J]. Journal of the American Chemical Society, 2006, 128(5): 1700–1704. DOI:10.1021/ja056773a |
| [62] | Lan M, Zhao S, Xie Y, Zhao J, Guo L, Niu G, Li Y, Sun H, Zhang H, Liu W, Zhang J, Wang P, Zhang W. Water-soluble polythiophene for two-photon excitation fluorescence imaging and photodynamic therapy of cancer[J]. ACS Applied Materials & Interfaces, 2017, 9(17): 14590–14595. |
| [63] | Guo L, Ge J, Liu Q, Jia Q, Zhang H, Liu W, Niu G, Liu S, Gong J, Hackbarth S, Wang P. Versatile polymer nanoparticles as two-photon-triggered photosensitizers for simultaneous cellular, deep-tissue imaging, and photodynamic therapy[J]. Advanced Healthcare Materials, 2017, DOI: 10.1002/adhm.201601431. |
| [64] | Qin C, Fei J, Wang A, Yang Y, Li J. Rational assembly of a biointerfacedcore@shellnanocomplex towards selective and highly efficient synergistic photothermal/photodynamic therapy[J]. Nanoscale, 2015, 7(47): 20197–20210. DOI:10.1039/C5NR06501A |
| [65] | Boyer J C, Vetrone F, Cuccia L A, Capobianco J A. Synthesis of colloidal upconverting NaYF4 nanocrystals doped with Er3+, Yb3+ and Tm3+, Yb3+ via thermaldecomposi-tion of lanthanide trifluoroacetate precursors[J]. Journal of the American Chemical Society, 2006, 128(23): 7444–7445. DOI:10.1021/ja061848b |
| [66] | Wang F, Liu X. Recent advances in the chemistry of lanthanide-doped upconversion nanocrystals[J]. Chemical Society Reviews, 2009, 38(4): 976–989. DOI:10.1039/b809132n |
| [67] | Park Y, Lee K T, Suh Y D, Hyeon T. Upconverting nanoparticles: a versatile platform for wide-field two-photon microscopy and multi-modal in vivo imaging[J]. Chemical Society Reviews, 2015, 44(6): 1302–1317. DOI:10.1039/C4CS00173G |
| [68] | Idris N M, Jayakumar M K G, Bansal A, Zhang Y. Upconversion nanoparticles as versatile light nanotransducers for photoactivation applications[J]. Chemical Society Reviews, 2015, 44(6): 1449–1478. DOI:10.1039/C4CS00158C |
| [69] | Nagai A, Miller J B, Kos P, Elkassih S, Xiong H, Siegwart D J. Tumor imaging based on photon upconversion of Pt(Ⅱ) porphyrin rhodamine co-modified nir excitable cellulose enhanced by aggregation[J]. ACS Biomaterials Science & Engineering, 2015, 1(12): 1206–1210. |
| [70] | Zhang T, Lin H, Cui L, An N, Tong R, Chen Y, Yang C, Li X, Liu J, Qu F. Near infrared light triggered reactive oxygen species responsive upconversion nanoplatform for drug delivery and photodynamic therapy[J]. European Journal of Inorganic Chemistry, 2016, 8: 1206–1213. |
| [71] | Sun M, Xu L, Ma W, Wu X, KuangH, Wang L, Xu C. Hierarchical plasmonicnanorods and upconversion core-satellite nanoassemblies for multimodal imaging-guided combination phototherapy[J]. Advanced Materials, 2016, 28(5): 898–904. DOI:10.1002/adma.v28.5 |
| [72] | Punjabi A, Wu X, Tokatli-Apollon A, El-Rifai M, Lee H, Zhang Y, Wang C, Liu Z, Chan E M, Duan C, Han G. Amplifying the red-emission of upconverting nanoparticles for biocompatible clinically used prodrug-induced photodynamic therapy[J]. ACS Nano, 2014, 8(10): 10621–10630. DOI:10.1021/nn505051d |
| [73] | Li Y, Tang J, Pan D, Sun L, Chen C, Liu Y, Wang Y, Shi S, Yan C. A versatile imaging and therapeutic platform based on dual-band luminescent lanthanide nanoparticles toward tumor metastasis inhibition[J]. ACS Nano, 2016, 10(2): 2766–2773. DOI:10.1021/acsnano.5b07873 |
| [74] | Wang S, Yang W, Cui J, Li X, Dou Y, Su L, Chang J, Wang H, Li X, Zhang B. pH and NIR light responsive nanocarriers for combination treatment of chemotherapy and photodynamic therapy[J]. Biomaterials Science, 2016, 4(2): 338–345. DOI:10.1039/C5BM00328H |
| [75] | Chen Q, Wang C, Cheng L, He W W, Cheng Z, Liu Z. Protein modified upconversion nanoparticles for imaging-guided combined photothermal and photodynamic therapy[J]. Biomaterials, 2014, 35(9): 2915–2923. DOI:10.1016/j.biomaterials.2013.12.046 |
| [76] | Yada M, Miyaguchi T, Watanabe D, Yukako H, Ayabe T, Torikai T, Watari T. Morphological control and upconversion luminescence of hollow CeO2 and Er3+-Yb3+ codoped CeO2 particles[J]. CrystEngComm, 2016, 18(43): 8377–8387. DOI:10.1039/C6CE01550F |
| [77] | Zeng L, Pan Y, Zou R, Zhang J C, Tian Y, Teng Z, Wang S, Ren W, Xiao X, Zhang J, Zhang L, Li A, Lu G, Wu A. 808 nm-excited upconversion nanoprobes with low heating effect for targeted magnetic resonance imaging and high-efficacy photodynamic therapy in HER2-overexpressed breast cancer[J]. Biomaterials, 2016, 103: 116–127. DOI:10.1016/j.biomaterials.2016.06.037 |
| [78] | Yang D, Ma P, Hou Z, Cheng Z, Li C, Lin J. Current advances in lanthanide ion (Ln3+)-based upconversion nanomaterials for drug delivery[J]. Chemical Society Reviews, 2015, 44(6): 1416–1448. DOI:10.1039/C4CS00155A |
| [79] | Wang H J, Shrestha R, Zhang Y. Encapsulation of photosensitizers and upconversion nanocrystals in lipid micelles for photodynamic therapy[J]. Particle & Particle Systems Characterization, 2014, 31(2): 228–235. |
| [80] | Zhang P, Steelant W, Kumar M, Scholfield M. Versatile photosensitizers for photodynamic therapy at infrared excitation[J]. Journal of the American Chemical Society, 2007, 129(15): 4526–4527. DOI:10.1021/ja0700707 |
| [81] | Idris N M, Gnanasammandhan M K, Zhang J, Ho P C, Mahendran R, Zhang Y. In vivo photodynamic therapy using upconversion nanoparticles as remote-controlled nanotransducers[J]. Nature Medicine, 2012, 18(10): 1580–1585. DOI:10.1038/nm.2933 |
| [82] | Lammers T. Improving the efficacy of combined modality anticancer therapy using HPMA copolymer-based nanomedicine formulations[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2010, 62(2): 203–230. DOI:10.1016/j.addr.2009.11.028 |