2. 重庆大学附属肿瘤医院 乳腺科, 重庆 400030
2. Department of Breast Diseases, Chongqing University Cancer Hospital, Chongqing 400030, P. R. China
近年来，随着分子影像学的快速发展，人们不仅能从分子、基因水平探讨疾病发生、发展的机理以显示其生物学行为，还能对特定细胞及分子进行定性、定量研究，其在药物释放、疾病监测、临床诊断及治疗、预后判断等方面均具有良好的应用前景。目前常用的分子影像技术包括：SPECT、磁共振成像(MRI)、核素成像、光学成像等，但由于自身成像特点，在分辨率、敏感性、选择性等方面存在一定局限，很难只应用一种成像方式来获得诸如解剖结构、定性及定量等所有信息。因此，若将多种分子成像方式进行组合，形成优势互补，不仅克服了单一分子成像的固有局限性，更是拓宽了分子影像技术在诊断及治疗监控等领域的研究范围及应用前景[1, 2]。同时，纳米材料学的发展使得功能纳米材料与分子影像学更加紧密地结合，多模态纳米探针的制备及应用也取得了飞速进展。目前，文献已报道了多种多模态分子影像探针，如PET/CT探针[3]、PET/MRI探针[4]、光学/超声探针[5]，以及MRI/荧光探针[6]等，已成功应用于体外及小动物活体成像，甚至部分成果已应用于实际临床诊疗工作中。其中，MRI/光学双模态探针的研究已成为热点课题。MRI具有高软组织分辨率、多方位多参数成像特点，能为临床提高详细的解剖结构等信息，但其灵敏度及靶向性较低。光学成像灵敏度高，但其空间分辨率低[7, 8]，因此MRI联合光学成像对疾病的诊疗既能提供高软组织分辨率又能提供高灵敏度，从而实现形态及功能成像的完美结合。本文将针对MRI联合光学成像研究的现状及进展作一简要综述。
1 MRI/荧光染料双模态分子探针荧光染料是一类吸收某一波长的光波后能发射出另一波长大于吸收光的光波的物质，它们大多是含有苯环或杂环并带有共轭双键的化合物，在吸收紫外光或可见光后，能把短波长的光转变为较长波长的可见光而反射出来，呈现出各种色彩。荧光成像具有高灵敏度，能够实时成像，配合荧光显微成像技术还能够获得细胞甚至分子水平上的影像，因此荧光成像常用于细胞组织学研究[9]。
近红外荧光染料是荧光染料中的一种特殊类型，采用发射波长在近红外光谱区(650~950 nm)的荧光成像染料，发射波长远离可见光区，避免自体发射光的背景干扰，是目前MRI/荧光染料双模态分子探针主要应用的染料。Wu等[10]将近红外染料IR820、碘海醇和Gd-螯合物以高浓度包封在热敏纳米载体中，用于增强CT/MRI/荧光多模态成像，以提高肿瘤组织的信噪比。Meng等[11]制备了Cy5.5标记的Asn-Gly-Arg(NGR)肽缀合的氧化铁纳米颗粒(Cy5.5-NGR-Fe3O4 NPs)，作为卵巢肿瘤特异性双模态成像纳米探针，结果表明，Cy5.5-NGR-Fe3O4 NPs导致卵巢移植肿瘤中T2*信号显著减低。同时，近红外荧光成像显示，Cy5.5-NGR-Fe3O4 NPs在肿瘤中具有较高积累。
合成MRI/荧光染料双模态分子探针最直接的方法，是将一种小型有机荧光团附着到MRI造影剂的一个悬臂上。Sim等[12]报道了一种载有细胞表面受体的配体复合物，其中一个臂引入DOTA基团实现MRI成影；而另一个手臂则引入亲和素-生物素，其对荧光染料具有高度特异性及高亲和力，便于实现荧光成像。实验结果表明，该复合物共轭生物素及MRI造影剂后对表面受体阳性的细胞是一种很好的双模态分子探针。与靶受体结合后，细胞弛豫率(r1)增加了36%。尽管这些结果令人满意，但应该注意到生物素可以通过受体介导的胞吞作用增加细胞摄取，进一步的长期毒理学研究将用来确定这种新型双模态分子探针的适用性。Uppal等[13]合成的双模态分子探针由特定血液蛋白的肽配体组成，纤维蛋白特异性肽在C-和N-末端与基于DO3A单酰胺的MRI造影剂和荧光素分子缀合。体外研究证明，这种双模态分子探针既保持了纤维蛋白亲和力和特异性，又可通过光学及磁共振成像在各种浓度下检测纤维蛋白。荧光染料除了可作为靶向选择性配体之外，许多荧光团在结合它们各自的受体后还表现出“开启”荧光行为。与其受体结合时，荧光团的分子内旋转自由度受到限制，导致非辐射衰减的百分比更小，因此荧光量子产率增加。为了最大化双模态分子探针的潜力，在与靶点结合时，信号强度(弛豫率增加、荧光增强)的这种双重调控是非常重要的[14]。
除了上述的小型有机荧光团直接与MRI造影剂悬臂结合以外，还可通过纳米材料合成MRI/荧光成像双模态分子探针。使用的纳米材料包括碳纳米管、胶束、脂质体及二氧化硅等。Wei等[15]报道了通过改进的Stber方法制备以Fe3O4为核心、以荧光SiO2为壳(MFS)的磁性/荧光双模态探针，再用TLS11a适体(Apt1)对探针表面修饰，合成的双模态靶向探针表现出良好的分散性、稳定的荧光性、低细胞毒性和优异的生物相容性，并且，荧光和磁共振体内体外成像均显示其对相应的肝细胞癌细胞系LH86具有很高的结合亲和力。Qiao等[16]合成了基于Fe3O4纳米粒子骨桥蛋白靶向的荧光纳米探针(Cy5.5-OPN-DMSA-MNP，COD-MNPs)，并对易损动脉粥样硬化斑块进行了MRI /光学双模态成像。
这类超分子自组装MRI造影剂通常由多个MRI中心组成，因而导致每个纳米物体的整体r1/r2值很高，并且由于EPR(增强的渗透和保留)作用，纳米尺寸的探针可以渗透到肿瘤组织中。通常粒径较大的探针表现出体内更长的滞留时间，并主要通过肝胆排泄，而增加的循环时间可能会引起某些有毒离子(如Gd3+)泄漏增高，导致生物毒性增加。虽然这些问题降低了纳米探针的适用性，但并非代表是不可解决的障碍，未来的研究可能包含可生物降解的环节，这些结构在它们的成分中分解，从而更快地从血流中清除[14]。
2 MRI/有机金属配合物发光双模态分子探针除了携带有机荧光团的MRI/荧光双模态探针之外，近年在由金属络合物组成的发光体方面的研究也取得了实质性进展。Li等[17]使用Al3+和8-羟基喹啉配体的复合物作为发光体，羟基喹啉经过进一步衍化，与DO3A单酰胺配体连接，制备AlGd3复合物作为MRI/荧光双模态探针。这种类型的双模态探针，由第一代树枝状聚合物围绕中心金属离子组成，其荧光发射波长大多分布在400~700 nm范围内。该探针不仅具有更高的信噪比和光学敏感性，还可与更大的分子结合。由于增加了流体动力学半径，与围绕中心Al3+离子自组装前的配合物相比，AlGd3复合物的r1值增加。Zhang等[18]通过在Fe3O4@C核上原位生长卟啉-金属有机骨架(PMOF)，制备用于双模态成像引导的光热和光动力学双重治疗的生物相容性核-壳纳米复合材料。Fe3O4@C核用作T2加权磁共振成像和光热疗法(PTT)。金属卟啉在PMOF中拥有良好光学性质，因此选择PMOF用于光动力疗法(PDT)和荧光成像。该研究以荷瘤小鼠为模型进行荧光和MRI双模态成像引导下的PTT和PDT双疗法。结果显示，Fe3O4@C@PMOF在肿瘤部位高度累积和肿瘤部位的可控光激发，实现了高效的癌症治疗，并且对正常组织的毒性很低。Zhou等[19]采用巯基聚乙二醇包裹Fe3O4纳米粒子，再通过偶联剂羧基-聚乙二醇-巯基与纳米金进行偶联，制得Fe3O4@Au纳米颗粒作为双模态造影剂，用于癌细胞的靶向和多模式成像，实验结果表明，该材料具有良好的磁共振及荧光信号，而且通过修饰偶联具有特异性的整联蛋白αvβ3抗体，形成的复合物可实现对肿瘤细胞靶向特异性成像。
3 MRI/量子点双模态分子探针量子点(QDs)是一种三个维度的尺寸均在纳米级的半导体纳米晶，通常为1~10 nm的晶体。一般由Ⅱ~Ⅵ族或者Ⅲ~Ⅴ族元素构成[20]。量子点具有超小的粒子半径，这使其获得了诸多特殊的物理效应，如限域效应、量子寸效应、量子隧道效应等[21, 22]。其中的量子限域效应，使得量子点拥有了独特的光学特性，与传统的有机小分子荧光染料相比，量子点具有激发光谱宽、发射光谱窄、抗漂白能力强、量子产率高、发射波长可调节等优点，在生物医学等领域有着广泛的应用，而MRI/量子点荧光双模态分子探针也成为目前研究的热点。但目前较常用的量子点含有重金属(如CdHgTe、CdTeSe@CdZnS、CdSe@ZnS)，这些重金属可能会造成不良的生物和环境影响，限制了它们在生物应用中的使用[23]，因而，如何解决重金属量子点的生物相容性问题也是生物医学研究中的难题。
基于磁性材料与量子点的相对位置以及合成方式，MRI/量子点双模态探针大致可分为4种类型：核-壳结构、掺杂方式、量子点与磁性材料共封装、量子点表面偶联或吸附磁性离子配合物[24]。其中，核-壳结构以及掺杂磁性量子点因其制备步骤简单快捷、粒径改变不明显、便于靶向细胞以及可快速代谢出体外等优点，成为目前制备磁共振/荧光双模态探针的热门方法。
核-壳结构是磁性物质与量子点比较常见的结合方式之一。Fe元素的化合物在核-壳结构双模态探针中作为磁性材料被经常用到。由于其粒径较量子点大，为了不影响量子点的荧光性能，在制备核-壳结构磁共振/荧光双模态探针时可将其当作核，而将量子点当作壳层，形成量子点包覆磁性材料的核-壳结构纳米磁共振/荧光双模态生物成像探针。
Yao等[25]制备了以Fe3O4磁性纳米粒子为核心，介孔二氧化硅为壳的核-壳纳米结构(MMSN/GQDs)，其表面连接石墨烯量子点(GQD)作为帽状结构的磁共振/荧光双模态探针。结果表明，与化疗、磁热疗或光热疗法相比，联合化学热疗或化学光热疗法与DOX负载的MMSN/GQDs纳米系统展示显著的协同效应，导致杀死癌细胞的更高功效。
Atabaev等[26]利用一种简便的水热法，以掺杂方式制备了镝掺杂碳量子点磁荧光双模态探针(Dy-CD)，制备的Dy-CD在水溶液中显示出良好的胶体稳定性、优异横向弛豫性和强烈的蓝绿色荧光。因此，合成的Dy-CD可以潜在地用于活细胞的MRI和荧光成像。
Stasiuk等[27]制备了量子点表面偶联磁性离子配合物，作为荧光/磁共振双模态探针。通过在无毒InP/ZnS量子点上直接共价连接Gd(Ⅲ)螯合物制备了具有高钆有效负荷的新双模态MRI/光学纳米尺寸造影剂。由于共价连接的Gd(Ⅲ)螯合物可多达80个，制备的双模态造影剂在35 MHz(0.81 T)和298 K下，显示出高r1弛豫率(每个Gd离子13 mmol-1·L·s-1)，并且保留了明亮的量子点荧光信号。由于量子点与镧系元素发射中心之间不存在能量转移，可应用于多色系统。此外，Eu(Ⅲ)和Tb(Ⅲ)螯合物也成功接枝到InP/ZnS量子点上。使用这种简便的嫁接方法，可把靶向配体也包含在QD中。研究显示，细胞穿膜肽成功连接于该双模态探针，可通过荧光显示细胞定位，并且提供高弛豫率。
Li等[28]合成了一种独特的双模态纳米探针(Gd-Ag2S纳米探针)，该探针是由Ag2S近红外量子点偶联Gd-DOTA构成，可实现基于Gd增强MR成像的深层组织穿透性及Ag2S量子点的高信噪比的荧光成像。在小鼠脑肿瘤模型中，由于肿瘤新生血管丰富及EPR效应，经尾静脉注射Gd-Ag2S纳米探针后，通过MR增强T1加权成像及荧光成像，实现了脑肿瘤的精确成像和亚毫米尺度微小肿瘤的精确切除。此外，在使用Gd-Ag2S纳米探针1个月后，在小鼠的主要器官中未观察到组织病理学变化，表明纳米探针具有高度的生物相容性，预计基于Gd-Ag2S纳米探针的这种新型“检测和操作”策略在未来的临床中具有较好的应用前景。
为了限制由重金属构建的纳米颗粒的固有毒性，Erogbogbo等[29]提出了使用硅基发光量子点。纳米结构由聚乙二醇化胶束组成，在其核心中具有疏水性硅量子点(SiQDs)，表面共价结合Gd-DOTA螯合物。生物相容性SiQDs和钆螯合物可以分别应用于荧光成像和磁共振成像；制备的纳米粒子粒径小、无明显细胞毒性。细胞摄取显示，探针在细胞内环境中保持良好光学特性，纳米粒的弛豫率为2.4 mmol-1·L·s-1。新研制的探针所具有的这些理想的光学性质和磁性质，为将来在诸如肿瘤成像等多模态应用中使用SiQD打开了大门。
4 MRI/上转换粒子双模态分子探针近年来，有文献报道了将荧光稀土离子掺入磁性纳米粒子中得到掺杂磁性量子点的方法，制备的双模态探针的荧光信号及磁共振信号均达到了令人满意的效果。稀土元素是15种镧系元素，以及与镧系元素密切相关的2个元素钪(Sc)和钇(Y)的总称，它们具有相似的原子结构和离子半径[30]。基于上转换原理(Upconversion luminescence)的f-f电子跃迁禁阻，稀土金属离子探针具备许多优点，如通过引入数千个光子敏化剂(即Yb3+离子)和活化剂离子(即Tm3+和Er3+离子)在单个纳米粒子内形成能量转移网络，上转换纳米粒子(UCNPs)在近红外激发下发射强烈可见光，减小对生物样品的伤害；UCNPs具有低细胞毒性和高化学/光稳定性、非漂白和非闪烁特性、无自发荧光及深部组织成像等特性，适用于从细胞检测到生物检成像等各种检测形式及长期跟踪研究[31]。Li等[32]通过使用油酸(OA)作为表面配体的溶剂热法，合成了多功能BaYbF5:Gd/Er(摩尔分数50:2)上转换纳米颗粒(UCNP)，再通过稀HCl进一步处理疏水性OA-UCNP形成水溶性UCNP(LF-UCNP)。由于BaYbF5:Gd/Er的高效上转换荧光成像，LF-UCNPs成功用作生物成像中的发光生物探针，并且探针BaYbF5:Gd/Er中的Ba、Yb可用CT检测；BaYbF5:Gd/Er探针中的Gd可用于MRI增强T1加权成像。此外，HeLa细胞的细胞毒性测定显示了这些LF-UCNP的低细胞毒性。研究结果表明，BaYbF5:Gd/Er UCNPs具有MRI/CT/荧光三模态成像的潜力。Li等[33]通过使用氨基官能化的羧酸铁金属-有机框架(MOF)包覆NaYF4:Yb, Er NPs核，构建了核-壳型上转换纳米粒子@金属-有机框架(UCNP@MOF)纳米颗粒。该NPs结合了UCNP核的近红外光学性质和MOF壳的T2-磁响应MR成像性质；经表面修饰后，NPs被证明是用于体外和体内靶向MRI/荧光成像的高分辨纳米探针。
5 总结与展望MRI/光学双模态探针以各种形态存在，每种形态都有自己的优点和局限性。小分子探针能构建精确的结构，能使用通常的有机和无机合成的方法进行表征，但由于小分子的粒径较小并具有较快的自旋速率，所以弛豫率可能会受到限制。另一方面，纳米级双模态探针具有缓慢自旋速率，能有效地增加弛豫率，但可能会导致局部灵活性减低及限制水的接触。此外，还缺乏能够准确确定其结构的表征方法。然而，纳米级的双模态探针可以为药物提供携带平台，可以在提供诊断的同时将药物输送到某些特定组织，以实现诊疗一体化及可视化治疗。总之，鉴于这些优点，MRI/光学双模态探针在生物识别以及医药领域具有极其广阔的应用前景，但依然面临很多挑战和问题，例如如何进一步优化水溶性、稳定性、功能化修饰方法等，最终开发出新一代高弛豫率和高荧光稳定性的双模态造影剂，以满足不同领域的应用要求。
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