中枢神经系统畸形(central nervous system malformations，CNSM)是胎儿畸形中常见类型，约占40%~50%，也是造成新生儿死亡及残疾的重要原因[1]。近年来随生育政策放开，高龄二胎孕妇日益增多，CNSM发病率逐年上升。而产前超声是胎儿CNSM公认最重要的筛查方法，孕中期是国际妇产科超声协会推荐的最佳筛查时期。但胎儿中枢神经系统发育复杂，在孕中期表现存在较大差异，不利于及早诊治，故如何更有效、更早地筛查胎儿CNSM是人们关注的热点[2]。随着超声技术的发展，超声图像质量日益提高，已有研究报道在孕早期行超声检查以筛查胎儿畸形，且具有良好的筛查价值，但能否将胎儿CNSM筛查时间提至孕早期尚存在争议[3]。本研究于孕早期、孕中期对孕妇实施超声检查，探讨了其对胎儿CNSM的筛查价值。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取鄂东医疗集团黄石市妇幼保健院2018年1月~2019年11月期间进行孕检的孕妇2298例为研究对象。孕妇年龄20~40岁，平均(28.37±3.55)岁；体质量指数20.86~29.67 kg/m2，平均(25.76±3.54)kg/m2；其中妊娠糖尿病156例、妊娠高血压156例、CNSM家族史22例。胎儿：男1284例、女1014例。纳入标准：①年龄20~40岁、单胎、头位妊娠的孕妇，②于孕11~27+6周配合完成超声检查，③无沟通障碍、无精神病病史，④签署知情同意书；排除标准：①有中枢神经系统疾病者，②中途退出或资料收集不完整者，③有心、肝、肾等严重病，④有阴道大出血、急性胎儿宫内窘迫等。本研究经伦理委员会审批通过。
1.2 方法超声检查：由同一组专业且取得产前筛查资质的医师采用Voluson-E8超声诊断仪(3.5~5.0 MHz二维探头, 2.5~7.0 MHz四维容积探头，美国GE)，于孕早期(孕11~13+6周)和孕中期(孕14~27+6周)参照《产前超声和超声造影检查指南》[4]对胎儿采用连续扫查法从颅脑到四肢进行扫查。其中孕早期超声筛查孕妇子宫及双附件区和胎儿头臀长、双顶径、股骨长、颈项透明带厚度及鼻骨、肱骨长度，并探查大脑、骨骼、心血管、神经、泌尿等系统畸形情况，常规保存超声图像。孕中期超声筛查孕妇子宫及双附件区和胎儿头臀长、双顶径、头围、股骨长径等基本情况以及包括胎儿肢体、内脏、颜面部等解剖结构情况，然沿脊柱长轴、小脑及后颅窝池、矢状头胸部正中、侧脑室水平等中枢神经系统切面检查脊柱、颅骨、颅内结构(小脑、丘脑、颅后窝池、脑中线、脑室、脉络丛)，常规保存超声图像。产后超声或病理检查：临床检查后及时告知孕妇，知情同意下自愿继续/终止妊娠，对继续妊娠者行产后超声检查诊断胎儿CNSM，对终止妊娠者行尸检病理检查诊断胎儿CNSM[5, 6]。
1.3 胎儿CNSM诊断图像分析：由2位产前超声阅片>3年、取得相关资格证书的高年资医师参照《产前超声和超声造影检查指南》[4]对存储在工作站内的超声图像进行独立双盲阅片，意见不一时共同商讨后对胎儿CNSM作出最终诊断；结果分析：以产后超声或病理检查结果为对照，采用四格表法计算孕早期、孕中期超声对胎儿CNSM的筛查价值，敏感度=真CNSM数/CNSM数×100%，特异度=真无CNSM数/无CNSM数×100%，准确度=(真CNSM数+真无CNSM数)/总数×100%。
1.4 统计学方法采用SPSS 22.0软件进行数据统计，计数资料以n(%)表示，采用χ2检验，计量资料以(x±s)表示，采用t检验，P＜0.05为有统计学差异。
2 结果 2.1 胎儿CNSM产后病理或超声结果2298例胎儿产后超声或病理检查显示，胎儿CNSM有200例(8.70%)，其中露脑畸形60例、单纯脑积水30例、脊柱裂28例、无脑畸形28例、全前脑24例、脑膨出18例、小脑发育不良8例、胼胝体发育不良4例。
2.2 有/无CNSM胎儿一般资料比较有/无CNSM者胎儿头臀长、性别和母体妊娠糖尿病、体质量指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有CNSM者母体年龄、CNSM家族及妊娠高血压发生率明显高于无CNSM者(P＜0.05)，见表 1。
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表 1 有/无CNSM者一般资料比较 |
孕早期联合孕中期超声对胎儿CNSM检出符合率为92.00%(184/200)，明显高于孕早期超声的78.00%(156/200)，差异有统计学意义(χ2=15.373，P＜0.001)，见表 2。胎儿CNSM典型病例的孕早期和孕中期超声图像见图 1。
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表 2 胎儿CNSM检出情况(n) |
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图 1 胎儿CNSM典型病例的孕早期和孕中期超声图像 a为孕早期(12+2周)超声，显示脑组织存在但颅骨缺失，引产显示为露脑畸形；b为孕中期(24+0周)超声，显示胎头头部颅骨缺损并见脑膜、脑脊液(B)从缺损处膨出，引产显示为脑膜脑膨出 |
孕早期超声筛查胎儿CNSM的敏感度为78.00%(156/200)、特异度为91.61%(1922/2098)、准确度为90.43%(2078/2298)，孕早期联合孕中期筛查胎儿CNSM的敏感度为92.00%(184/200)、特异度为94.47%(1982/2098)、准确度为94.26%(2166/2298)，可知孕早期联合孕中期超声的筛查效果优于孕早期，详见表 3、表 4。
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表 3 不同孕期超声对胎儿CNSM的筛查情况(n) |
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表 4 不同孕期超声对胎儿CNSM筛查价值比较(%) |
胎儿CNSM的治疗关键在于及早发现和诊断，其中产前超声检查是最常用的方法。借助超声波探查子宫、胎盘、胎儿等可显示其情况[7, 8]，尤其是借助脊柱长轴、小脑及后颅窝池、矢状头胸部正中、侧脑室水平等中枢神经系统切面，可有效评估胎儿脊柱、颅骨、颅内结构，为胎儿CNSM的诊断提供重要的依据[9, 10]。
既往研究显示，胎儿形态及结构的最佳观察时期为孕中期，可有效发现胎儿中枢神经系统发育情况，其临床筛查价值已被广泛认可[11, 12]。近年来，有研究报道胚胎中枢神经系统由外胚层逐渐发育成脑和脊髓，一般在孕3周开始发育并于孕16周发育完成，基本成型后一般不会出现较大的改变，提示于孕早期进行胎儿CNSM筛查具有一定的可行性[13, 14]。此外，有研究显示，随着超声技术不断发展及完善，通过超声成像信号强弱差异可清晰显示胎儿发育情况，在孕早期(孕11~13+6周)筛查胎儿畸形的效果良好，提示应能够将筛查时间提前[15, 16]。
本研究中产后超声或病理检查显示，2298例胎儿中CNSM有200例(8.70%)，此结果的检出率高于师晓娟和Troisi等[17, 18]的研究，这可能与本研究选取对象有关，即对象中包含有妊娠糖尿病、妊娠高血压、CNSM家族史等胎儿CNSM高危因素的孕妇，故本研究的胎儿CNSM检出率较高。本研究还发现孕早期联合孕中期超声对胎儿CNSM检出的符合率较孕早期高，且其筛查敏感度、特异度、准确度均高于孕早期超声，表明胎儿CNSM的产前超声筛查能够提早至孕早期，有利于及早筛查胎儿CNSM，但仍需孕中期超声进行有效补充。分析原因可能是孕妇妊娠过程中，胎儿发育非阶段性、快速完成的过程，中枢神经系统一般在胚胎发育至孕3周开始持续发育，先形成神经管并在孕16周内逐渐发育形成脊柱、颅骨、小脑、丘脑、颅后窝池、脑中线、脑室、脉络丛等。随着超声图像分辨率提高，通过脊柱长轴、小脑及后颅窝池、矢状头胸部正中、侧脑室水平等中枢神经系统切面，在孕早期也能够清晰、有效地显示孕妇宫内胎儿情况，尤其是能够有效显示胎儿脊柱、颅骨、颅内等神经系统构成组织的结构、形态、大小等，从而利于及早筛查发现胎儿CNSM。因此，本研究认为，可将胎儿CNSM的产前超声筛查时间提早至孕早期，应有助于更早地发现胎儿CNSM并作出相应干预，但由于胎儿中枢神经系统发育是一个连续的过程，部分CNSM可能在孕早期未出现病变而在孕中期才逐渐形成并被检出，故在胎儿CNSM临床筛查中，对疑似或未检出胎儿CNSM者，还需继续在孕中期检查以进一步明确及尽可能地保证围产儿的生存质量。
此外，本研究还发现CNSM胎儿的母体年龄、妊娠高血压、CNSM家族史占比与无CNSM胎儿的孕妇有明显差异，此结果与郭永辉等[1]研究基本相似，表明上述因素与胎儿CNSM发生有关；提示在胎儿CNSM临床筛查中，还应结合母体年龄、妊娠高血压、CNSM家族史等，配合孕早期、孕中期连续超声检查，以进一步筛查胎儿CNSM，更好地避免大孕周引产造成孕妇身心伤害。
综上所述，胎儿CNSM的产前超声筛查可提前至孕早期，有利于及早筛查，但仍需孕中期超声进行有效补充。
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